A fehérjék poszt-transzlációs módosításának típusai

Tágabb értelemben minden olyan kovalens módosítást, amely egy fehérjelánccal történik, az adott fehérje poszt-transzlációs módosításának tekinthetünk. Ennek legfontosabb biológiai funkciói röviden a következők:

  1. fehérjék stabilitásának (féléletidejének) meghatározása (l. sejtciklus szabályozása),

  2. biokémiai aktivitás szabályozása (aktiválás/inaktiválás, l. például “Az apoptosis molekuláris mechanizmusa” c. fejezetet)

  3. a fehérjék sejten belüli helyének meghatározása (irányítás, targeting, l. “Transzport a citoszol és az organellumok között”, “A vezikuláris transzpot” és a “Szekréciós útvonal” c. fejezeteket)

  4. jelek kialakítása fehérje-fehérje kölcsönhatások és kaszkád sorok szerveződése számára

(l. "Sejtek közötti kommunikáció", "Az endocitózis jelentősége" c. fejezetek). A molekuláris sejtbiológiai folyamatok szabályozása rendkívüli gyorsaságot és alkalmazkodást igényel. Ezt csak a reverzibilis kovalens módosítások tudják biztosítani, ezért szűkebb értelemben ezeket soroljuk a fehérjék poszt-transzlációs módosításainak körébe. A módosítás végleges vagy dinamikus (oda-vissza alakuló) volta alapján beszélhetünk irreverzibilis (visszafordíthatatlan) és reverzibilis (visszafordítható) PTM-ről. Az irreveribilis PTM-ek legismertebb példái a fehérjék limitált proteolízisével járó folyamatok. Ide tartozik például a zimogén proenzimek pro-doménjének lehasításával történő aktiváció (pro-kaszpázok, tripszinogén), prohormonok „érési” folyamata (pl. pre-proinzulin -> proinzulin -> inzulin), de végső soron a lebontandó célfehérjék poliubikvitin lánccal történő megjelölése is PTM-nek tekinthető (l. „Az ubikvitiniláció” c. fejezetet).

A kovalens módosítások leginkább a polipeptid láncot alkotó aminosavakat érintik, de megtörténhetnek az N- és a C-terminálison is. Leggyakoribb típusait a 2. ábra foglalja össze.

2. ábra. A leggyakoribb kovalens módosítások, azok szerepe és előfordulása: a foszforiláció a sejtmembrán receptorok és a hozzájuk tartozó úgynevezett szignalizációs útvonalak jellemző folyamata (1); az ubikvitiniláció, ha úgynevezett poliubikvitin lánc kialakítását jelenti, akkor citoplazmatikus fehérjék lebontásában, turnoverében nélkülözhetetlen (2); a lebontás maga hidrolízis, amely a fehérjék peptid-gerincének feldarabolását eredményezi – ezt a degradációt egy, sok alegységből álló, gyűrűszerű fehérjekomplex, az úgynevezett proteaszóma végzi (3); Az acetiláció és a metiláció mikrotubulushoz kötött proteinek (4) és a hisztinok jellemző poszt-transzlációs módosítása (5, l. hiszton kód); a glikoziláció folyamata során kialakuló glikozilációs mintázat a fehérjék sejtbeli helyét és fél-életidejét határozza meg (6); a preniláció zsírsav oldallánccal rendelkező fehérjék lokalizációját befolyásolja. A fentiektől eltérően a sav-bázis reakciók nem katalizált folyamatok, spontán mennek végbe

A kovalens módosításokat minden esetben az arra a funkcióra specializálódott enzimek végzik. Így például a kinázok a foszforilációt, a foszfatázok a defoszforilációt, az acetilázok és acetil-transzferázok az acetilációt, az ubikvitin-ligázok a poliubikvitinilációt és így tovább (2. ábra). A sejt élettani folyamatainak biokémiai vizsgálata során olyan molekuláris történések sorozatával találkozunk, amelyekben a résztvevő fehérjék reverzibilis kovalens módosítása nélkülözhetetlen, és elmaradásuk, leállásuk vagy éppen „túlpörgésük” komoly, sokszor fatális zavart okoz a sejt működésében.

Ennek egyik jól ismert példája a tau fehérje kovalens módosítása és működésének szabályozása foszforiláció/defoszforiláció révén. A tau az idegsejtek egyik tipikus mikrotubulus-asszociált fehérjéje, amely meghatározó szerepet játszik a mikrotubuláris rendszer stabilitásában és dinamikus átrendeződésében. Defoszforilált állapotban a mikrotubulusokhoz kötve stabilizálja a hálózatot, míg a foszforilációját követően leválik onnan, s így lehetőség nyílik a mikrotubulusok átépülésére, a hálózat átrendeződésére. Kóros esetben azonban a tau hiperfoszforilációja lép fel, ami, azon túl, hogy meggátolja a mikrotubulushoz való kapcsolódását, megváltoztatja az eredeti konformációját is, és ezáltal fokozza a tau fehérje aggregációs hajlamát. A hiperfoszforilált (és ubikvitinált!) tau fehérjék jellegzetes, nagy intracelluláris lerakódásokat (úgynevezett neurofibrilláris, vagy Alzheimeres kötegeket: Alzheimer’s tangles) hoznak létre a neuronokban, amelyek az Alzheimer-kórós agyszövet legbiztosabb citopatológiai diagnosztikai bélyegei (3. és 4. ábra). A hiperfoszforilált tau aggregációjának következménye a mikrotubuláris hálózat szétesése, a sejtváz rendszer összeomlása és végül az idegsejt „programozott” (kevert, autofág és apoptotikus típusú) halála (l. a „Az autofágia és funkciói” és a „Az apoptózis molekuláris mechanizmusa” című fejezeteket).

3. ábra. Hiperfoszforilált tau immunhisztokémiai kimutatása Alzheimer-kóros beteg agyszövetéből származó metszeten. A nyíl a temporális kéreg egy neuronjának citoplazmájában kórosan felhalmozódó, úgynevezett intracelluláris neurofibrilláris kötegre mutat

4. ábra.

A neurofibrilláris köteget tartalmazó idegsejt ultrastruktúrális részlete. A piros nyíl a hiperfoszforilált tau fehérjékből felépülő úgynevezett páros helikális filamentumokra (PHF) mutat. A neurofibrilláris köteg az idegsejt poszt-szinaptikus régiójában helyezkedik el (SV: szinaptikus vezikulák a pre-szinaptikus régióban). A PHF-eket dekoráló apró fekete pontok aranyszemcsék, amelyek az ubikvitinált tau fehérjék jelenlétét jelzik